Хромосомні хвороби
Хромосомні хвороби: загальні питання
Завдяки інтенсивному вивченню хромосом людини і хромосомних хвороб упродовж 35-40 років склалося вчення про хромосомної патології, яка має тепер велике значення в сучасній медицині. Даний напрямок в медицині включає в себе не тільки хромосомні хвороби, а й патологію внутрішньоутробного періоду (спонтанні аборти, викидні), а також самотіческую патологію (лейкози, променева хвороба). Число описаних типів хромосомних аномалій наближається до 1000, з них більше 100 форм має клінічно окреслену картину і називається синдромами. Діагностика хромосомних аномалій необхідна в практиці лікарів різних спеціальностей (генетик, акушер-гінеколог, педіатр, невропатолог, ендокринолог та ін.) У всіх багатопрофільних сучасних лікарнях (більше 1000 ліжок) в розвинених країнах є цитогенетичні лабораторії.
Хромосомні хвороби — це велика група вроджених спадкових хвороб, клінічно характеризуються множинними вродженими вадами розвитку. В їх основі лежать хромосомні або геномні мутації. Ці два різних типи мутацій для стислості об'єднують загальним терміном хромосомні аномалії.
Нозологическое виділення щонайменше трьох хромосомних хвороб як хронічних синдромів вроджених порушень розвитку зроблено до встановлення їх хромосомної природи. Причини хромосомних хвороб — найбільш великі зміни ДНК: ціла зайва копія генома (триплоїдія), зайва хромосома (трисомія), Делеції або дуплікації ділянок хромосоми й інші дефекти.
Найбільш часто зустрічається хвороба, трисомія-21, клінічно була описана в 1866 р. англійським педіатром Л.Дауном. За його імені і названа ця хвороба — синдром (або хвороба) Дауна. Надалі причина синдрому не раз піддавалася генетичному аналізу. Висловлювалися припущення про домінантною мутації, про вродженої інфекції, про хромосомної природі.
Перше клінічний опис синдрому моносомії по Х-хромосомі як окремої форми хвороби було зроблено російським клініцистом Н.А.Шерешевскім в 1925 р., В1938 р. Г.Тернер також описав цей синдром. За прізвища цих вчених моносомія по Х-хромосомі називають синдромом Шерешевського-Тернера. У зарубіжній літературі в основному використовують назву синдром Тернера, хоча ніхто не заперечує відкриття Н.А.Шерешевского. Хромосомні аномалії часто викликають самовільний аборт, вади розвитку, уповільнення розумового розвитку і поява пухлин (табл. 65.3).
Аномалії в системі статевих хромосом у чоловіків (трисомія-ХХУ) як клінічний синдром вперше описав Г.Клайнфелтер в 1942 р.
Перераховані три форми і з'явилися об'єктом першого клінікоцітогенетіческіх досліджень, проведених в 1959 р. Розшифровка етіології синдромів Дауна, Шерешевського-Тернера і Клайнфельтера відкрила нову главу в медицині — хромосомні хвороби. У 60-х роках завдяки широкому розгортанню цитогенетичних досліджень в клініці повністю склалася клінічна цитогенетика. Була показана роль хромосомних і геномних мутацій в патології людини, розшифрована хромосомная етіологія багатьох синдромів вроджених вад розвитку, визначена частота хромосомних хвороб серед новонароджених і при спонтанних абортах. Поряд з вивченням хромосомних хвороб як вроджених станів почалися інтенсивні цитогенетичні дослідження в онкології, особливо при лейкозі. Роль хромосомних змін до пухлинному рості виявилася дуже значимою.
Хромосомні хвороби — це генетичні хвороби, які викликаються порушенням числа хромосом в хромосомному наборі людини (наявність зайвої хромосоми або відсутність хромосоми). Тільки в 1956 р. було правильно підраховано число хромосом людини (до того вважалося, що у людини їх 48). Число хромосом у людини було одночасно описано відразу двома групами дослідників у США і в Англії. Після цього міжнародна комісія розробила класифікацію хромосом людини. Всі вони були занумеровані: найбільша хромосома отримала номер 1, трохи менше — номер 2 і т. д. (рис. 126, А). В даний час складено карти хромосом людини, подібні тим, які були складені для хромосом дрозофіл. Розташування деяких генів на хромосомі 1 показано на рис. 126, Б.
Незабаром після того, як хромосоми людини вдалося підрахувати і занумерувати, було встановлено зв'язок між порушенням числа хромосом і деякими спадковими хворобами. Зараз добре вивчені кілька спадкових хвороб людини, обумовлених наявністю зайвої хромосоми або відсутністю статевої хромосоми (відсутність однієї з аутосом призводить до загибелі плоду).
Наведемо приклади трьох таких хвороб, природа яких була з'ясована в одному і тому ж році.
У 1959 р. французький вчений Ж.Лежен виявив, що у людей з хворобою Дауна є зайва 21-а хромосома. Таким чином, це важке захворювання, пов'язане з порушеннями розумового розвитку та зниженою стійкістю до інфекцій, обумовлено геномної мутацією. Зустрічається вона приблизно у одного з 1000 новонароджених. 21-я хромосома одна з найменших, в ній локалізовано відносно небагато генів. Якщо в зиготі виявляється надлишкова велика хромосома, то ембріон зазвичай гине до народження або новонароджений, який має важкі дефекти розвитку, вмирає в перші тижні після народження.
У тому ж 1959 було показано, що наявність зайвої Х-хромосоми у чоловіків (генотип XXY) призводить до хвороби Кляйнфельтера. Такий чоловік безплідний і страждає розумовою відсталістю. Ця хвороба виникає через те, що при утворенні яйцеклітини Х-хромосоми не розходяться до різних полюсів, а спільно потрапляють в одну дочірню клітину, яка запліднюється сперматозоїдом з Y-хромосомою. Звідси випливає, що можуть виникати і такі яйцеклітини, в які не потрапляє жодної Х-хромосоми. При заплідненні їх сперматозоїдом з Y-хромосомою виникає нежиттєздатна зигота. Якщо ж така клітина запліднюється сперматозоїдом з Х-хромосомою, частина зигот виживає. З них виходять жінки з генотипом Х0, у яких не розвиваються яєчники, що призводить до безпліддя (хвороба Тернера).
Поки не існує методів, які дозволяли б лікувати генетичні хвороби, викликані геномних мутаціями. Але розроблені методи діагностики таких мутацій, що дозволяє при їх виявленні переривати вагітність на ранній стадії.