Пріонні хвороби
В останні роки виявлена група захворювань, що характеризуються прогресуючим ураженням різних відділів нервової системи та мають незвичайний генетичний механізм виникнення та розвитку. На підставі схожості морфологічного дефекту при цих захворюваннях їх об'єднують в групу спонгіформних енцефалопатії.
Довгий час вважалося, що клінічні симптоми цих хвороб виникають при попаданні в організм інфекційного агента, що має антигенну спорідненість до нервових клітин. Передбачалося, що в цьому випадку запускається механізм імунної відповіді, що триває і після зникнення з організму інфекційного агента, що призводить до утворення комплексу «антиген-антитіло» і загибелі нейронів.
Незабаром стало ясно, що основна патогенетична роль у розвитку цих захворювань належить білковому агенту, який було запропоновано називати пріоном (PRION — від англ. Proteinaceous Infectious particle, з перестановкою двох літер). В даний час встановлено, що захворювання цієї групи мають двояку етіологію: перша група хвороб виникає в результаті мутації в гені пріонів білка, друга — зумовлена попаданням в організм людини інфікованого біологічного матеріалу.
Спадковий характер встановлений в 15-20% всіх випадків пріонних хвороб: основний тип спадкування — аутосомно-домінантний. Ген пріонів білка (PRNP) картірован в короткому плечі хромосоми 20, має протяжність в 16т.п.н. і містить 2 екзона. В даний час відомо близько 20 мутацій цього гена, що призводять до різних сімейних форм поранених захворювань, У ряді випадків до трансформації нормальної ізоформи бачка в аномальну призводить пояапенія соматичної мутації в гені пріонів білка в клітині-мішені.
Ідентифіковано такі типи мутацій: точкова мутація кодує області гена (міссенс і нонсенс) і інсерції додаткових копій октапептид-кодуюча повтору в проксимальної частини гена (у нормі в білку 5 повторів з 8 амінокислот, розташованих у аміноконцевому районі РrР). В результаті цих мутацій замість нормального клітинного білка PrPS транспортується через апарат Гольджі на поверхню клітинної мембрани нейрона, утворюється його патологічна ізоформа РrР, що накопичується в везикулах цитоплазми (дві останні букви в абревіатурі означають назву найбільш поширеною пріонної хвороби людини і тварин — скрепі (screpi)).
Нормальна і аномальні ізоформи відрізняються просторовою організацією тривимірної структури — у нормальному білку переважають а-спіральні мономери (42%), а в аномальній ізоформах — р-структури (43%) у вигляді нерозчинних фібріллоподобних агрегатів. Внаслідок відмінностей просторової організації нормальна і аномальні форми пріонів розрізняються по впливу на них протеаз: так під дією протеази До клітинний пріонних білок повністю руйнується. а інфекційний — лише частково до молекулярної маси 27-30 кДа (РrР27-30) із збереженням патологічних властивостей.
При другій групі пріонних хвороб поява клінічних симптомів обумовлено попаданням в організм патологічної ізоформи пріонів білка з їжею (при вживанні м'яса заражених тварин і канібалізмі) або в результаті ін'єкційного введення інфікованого біологічного матеріалу (при гемотрансфузіях, трансплантації органів і тканин, лікуванні препаратами, що містять людські гормони — соматотропін, гіпофізарний гонадотропін, і т.д.).
Для запуску патогенетичного механізму пріонних хвороб досить появи однієї молекули аномального пріонів білка, яка, взаємодіючи з клітинною формою приона, змінює її конформаційну структуру і призводить до експоненціального зростання числа молекул РrР.
Однак у патогенезі ряду форм пріонних хвороб центральна роль належить іншому білку-РrР27-30, ген якого в даний час не локалізований. Показано, що нормальна форма цього білка присутній в організмі і руйнується під дією протеаз. Патологічна форма РrР27-30, стійка до впливу протеолітичних ферментів, виявлена в специфічних структурах уражених клітин — поранених паличках, морфологічно і гістохімічно невідмітних від багатьох амілоїдних структур.
Накопичення білків РrР і РrР27-30 з подальшим їх транспортом в синаптичні структури призводить до дезорганізації синапсів і появі виражених неврологічних дефектів і деменції.
Основні спадкові пріонні хвороби людини — хвороби Крейтцфельда-Якоба, Герстманна-Штреусслера-Шейнкера і фатальна сімейна інсомнія. Показано, що ці захворювання є алельними генетичними варіантами і обумовлені міссенс-мутаціями в одному і тому ж гені.
Клінічні прояви пріонних хвороб різноманітні. Для спадкових варіантів ПБ характерно пізній початок (у віковому інтервалі від 45 до 75 років) і швидко прогресуючий перебіг, приводить до смерті хворих через 6 місяців — 5 років від моменту появи перших симптомів. Основні клінічні симптоми — прогресуюча деменція, атаксія, епілептичні напади, зниження гостроти зору, парези й паралічі. Для фатальною инсомнии характерно також порушення ритмів сну і неспання, гіпертермія, дезорієнтація хворих у просторі та часі.